SGLT2抑制剂达格列净脱氧衍生物的研究

【摘要】糖尿病是以高血糖为特征的糖、蛋白质和脂肪代谢障碍性疾病。糖尿病本身具有渐进性的本质,伴随着糖尿病渐进性的发展而出现的多种并发症严重损害了人类的健康,威胁着人类的生命安全。糖尿病造成的高血糖会导致身体组织的损坏并导致微血管病变和大血管病变,如视网膜病、肾病、神经病、中风和冠状动脉粥样化,还会诱发口腔健康、睡眠呼吸暂停以及抑制伤口的愈合和下肢的感染和坏疽等。持续性的高血糖还能加剧胰岛素抵抗并且加剧胰岛p细胞损坏,进而加速细胞凋亡。随着全球范围内糖尿病患者成逐年增加的态势,糖尿病已经成为备受人们关注的社会、经济和健康问题。随着人们对糖尿病发病机制研究的深入而研发出适用于不同发展阶段的抗糖尿病药物,但这些药物并不能使所有的糖尿病患者达到血糖控制标准(HbA1。<7.0%)。此外,目前这些抗糖尿病药物均具有不同程度的副作用,如体重增加、低血糖、水潴留及胃肠道副作用(恶心、呕吐)等。传统的降低糖尿病患者血糖的药物大部分集中在能够提高内源性胰岛素的分泌和/或者是提高机体周围组织对胰岛素的敏感性。几乎所有的患者都在经历糖尿病造成的胰腺功能逐渐衰竭的各个阶段。因此,寻找具有新的作用机制、更加安全和更加有效的抗糖尿病药物刻不容缓。肾脏作为以原尿形式存在的葡萄糖重吸收的器官,它对人体的葡萄糖的自稳平衡起着特别重要的作用。高血糖是糖尿病的表现形式,设计合成一种阻止葡萄糖重吸收的药物使葡萄糖在尿液中以糖尿的形式排出体外,这也是降低血糖的一种新的途径。体内的葡萄糖大部分被小肠吸收,剩余的葡萄糖流经肾脏时被过滤到肾小球中形成原尿。当原尿流经肾小管时,位于肾近曲小管官腔上皮细胞的载体蛋白SGLTs,会耦合着钠离子和葡萄糖穿过细胞膜而重新回到到血液中。SGLTs主要包括SGLT1和SGLT2,位于肾近曲小管S1段的SGLT2耦合超过90%的葡萄糖穿过细胞膜重新回到血液循环；剩余不足10%的葡萄糖与SGLT1耦合重新回到血液循环。因此,抑制SGLT2的转运活性进而特异性地抑制葡萄糖在肾脏中的重吸收,以达到控制糖尿病患者的血糖水平。以肾脏为靶器官的抗糖尿病药物SGLT2抑制剂成为化学家和药物学家研究的热点。本论文立足于全球范围内抗2型糖尿病药物研究现状,对已经上市和正处于各期临床阶段的SGLT2抑制剂分子结构进行剖析,发现当前的SGLT2抑制剂绝大部分以dapagliflozin为先导化合物进行结构修饰。Canagliflozin、ipragliflozin和empagliflozin以dapagliflozin为模板,保持糖环片段结构不变,改变糖苷的配基芳香环片段；LX4211和PF-04971729则保持糖苷配基二苯甲烷结构不变,对糖环片段做了细微的改动；tofogliflozin和TS-071则对糖环片段和糖苷配基均作出不同程度地改造,但却依然遵循糖环片段结构相似性和配基部分芳香性即保持亲脂性合适。上述三大类SGLT2抑制剂设计的出发点都是围绕着dapagliflzin,做出糖苷配基或/和糖环部分的改变。迄今为止,还没有任何一个药物研发者阐述糖环片段的羟基对于药物构效关系所起的作用。本论文选择dapagliflozin作为先导化合物,对其糖环片段的四个羟基进行逐渐单一脱氧和组合脱氧,进而明确羟基对药物构效关系的影响。通过对脱氧产物D6(6-deoxydapagliflozin)、D4(4-deoxydapagliflozin)、D3(3-deoxydapagliflozin)和D2(2-deoxydapagliflozin)的生物活性评价(体外活性评价和体内活性评价),明确了dapagliflozin糖环片段的四个羟基对药物构效关系的影响。6-OH的存在反而降低了先导化合物dapagliflozin的生物活性,IC50=0.67nMagainsthSGLT2vs1.16nMfordapagliflozin。换言之,6-OH脱氧产物D6与受体SGLT2转运蛋白的结合力较dapagliflozin增强,进而导致SGLT2耦合葡萄糖的能力降低,减少了葡萄糖在肾脏的重吸收而增加了尿糖的排泄。4-OH脱氧产物的SGLT2抑制活性几乎完全丧失,说明4-OH在先导化合物dapagliflozin与受体SGLT2转运蛋白的亲和力上起着无可取代的作用。3-OH脱氧产物的SGLT2能力较dapagliflozin有所下降,IC50=15nMagainsthSGLT2vs1.16nMfordapagliflozin。换言之,3-OH脱氧产物D3与受体SGLT2转运蛋白的亲和力较dapagliflozin有所减弱,进而导致SGLT2耦合葡萄糖的能力略微降低,说明3-OH对于SARs而言在一定程度上是不可或缺的。但就其是否具备成药能力而言,3-OH也不是不可或缺。因此,3-OH的存在究竟是利大于弊还是弊大于利还需要进一步药理数据的支撑。2-OH脱氧产物的SGLT2抑制能力俨然己完全丧失。换言之,2-OH对于dapagliflozin与受体SGLT2转运蛋白的亲和力起着完全不可替代的作用。2-OH是先导化合物dapagliflozin维持生物活性的必需基团。对四个单脱氧达格列净化合物生物活性研究SARs的结果激起了我进一步研究二脱氧达格列净的兴趣。基于对单脱氧产物生物活性数据的支撑,我优先选择合成最可能拥有降血糖活性的D36(3,6-deoxydapagliflozin)。化合物D36的降血糖活性已经完全消失,IC50=3633nMagainsthSGLT2vs1.16nMfordapagliflozin。说明当dapagliflozin糖环片段的6-OH和3-OH同时被脱氧后,所得产物与受体SGLT2转运蛋白的亲和力完全丧失。换言之,dapagliflozin糖环片段的羟基数目必须保持在不少于三个,这样才能保持整个分子的极性以保证其与受体SGLT2转运蛋白的亲和力,以维持药物分子的SGLT2抑制能力。本论文对dapagliflozin糖环片段的四个羟基进行系统的单脱氧和双脱氧研究促进了高效SGLT2抑制剂D6的出现。D6较先导化合物dapagliflozin拥有更加强大的SGLT2抑制活性；大鼠的口服葡萄糖耐量测试(OGTT)和尿糖排量测试(UGE)均表明它拥有更加强大的降血糖能力和增加尿糖排泄的能力。这个生物活性评价测试也说明6-OH的存在妨碍了dapagliflozin的SGLT2抑制能力,6-OH的脱氧反而增强了其SGLT2活性。尽管其选择性SGLT2/SGLT1(374)较dapagliflozin(SGLT2/SGLT1(823))选择性有所降低,但是这并不影响其成药性。
【作者】张玲钰；
【导师】王建武；赵桂龙；
【作者基本信息】山东大学，有机化学，2014，博士
【关键词】糖尿病；2型糖尿病；SGLT2抑制剂；构效关系；达格列净；

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